基因检测前咨询的基本目的之一在于甄别出常规二代测序无法准确检测的遗传病，选择最适合于患者的检测方法和方案。在提高检出率的同时降低患者的费用。
今天渣渣编就来聊聊遗传性肾脏疾病的检测方案/检测前咨询注意事项。
遗传性肾脏病的基因检测
目录：
1.遗传性肾脏疾病基因检测策略
2.多囊肾病
3.常染色体显性肾小管间质性肾病
1.遗传性肾脏疾病基因检测策略
遗传性肾脏疾病的基因检测前咨询中，需要重点筛选出特殊变异类型相关的疾病（这是所有遗传病基因检测前都需要考虑的问题）。据渣渣编所知，PKD1基因相关的常染色体显性遗传的多囊肾病1型（PKD1）（一般成年发病）和常染色体显性遗传的肾小管间质性肾病–MUC1型(ADTKD-MUC1)，这两种疾病需要拧出来选择针对性的检测方法/方案，其他遗传性肾脏疾病通过常规二代测序检测即可（肾脏疾病不是主要表型的遗传病不在此次讨论范围之内），具体选择单人还是家系3人模式，可根据临床表型的典型程度和经济情况等酌情选择，一般来说症状不典型、年龄较小而难以做临床表型判断的可优先家系模式。
总而言之言而总之，遗传性肾脏疾病送检基因检测之前，关键是根据临床表型筛选出成年多囊肾病和常染色体显性遗传的肾小管间质性肾病–MUC1型。
具体判断流程如下：
众人拾柴火焰高：哪位老师若知道其他常规二代测序检测不能准确检测的遗传性肾脏疾病，欢迎后台私信我，谢谢。
下面简单介绍一下多囊肾病和常染色体显性肾小管间质性肾病。
2.多囊肾病
多囊肾病是指以双侧肾脏多发性进行性囊肿为主要特征的一种常见的严重危害人体健康的疾病。囊肿一般起源于肾小管且充满液体。囊肿的生长使肾脏增大并导致肾功能衰竭。囊肿也有可能影响除肾脏以外的其他器官，如肝脏。多囊肾病按照遗传方式可以分为：常染色体显性遗传多囊肾病（autosomaldominantpolycystickidneydisease，ADPKD）和常染色体隐性遗传多囊肾病（autosomalrecessivepolycystickidneydisease，ARPKD）。根据发病年龄可分为：婴儿型多囊肾和成人型多囊肾。婴儿型多囊肾占多囊肾病的2%-5%，大多为ARPKD，平均发病率约为1/；成人型多囊肾占多囊肾病的95%-98%，大多为ADPKD，发病率为1/-1/，无种族和地区差异。
常染色体显性遗传多囊肾病（ADPKD）多数是成人发病，少数患者会出现幼儿期发病的情况。ADPKD以多器官的囊肿形成以及心血管系统的异常为主要特征，多发于30-50岁。多数患者在30-40岁以后才出现肾脏的症状，而肾外表现可以出现在包括婴儿期的任何年龄。50%的ADPKD患者在60岁时发展为终末期肾病（ESRD），占全部终末期肾病患者的7%-10%。50%-70%的患者伴有肾功能障碍前后出现的高血压，是肾脏功能预后不好的原因之一。尿蛋白一般为持续性的轻度或中度阳性。肾外的临床表现主要包括肝脏和胰腺的囊肿、脑动脉及胸主动脉瘤、心脏瓣膜病变、消化道憩室等。30%-80%的患者发生肝囊肿，但一般不会出现肝功能衰竭。4%-15%的患者发生脑血管瘤，约25%的患者出现二尖瓣脱垂。该病的外显率极高，80岁以上的患者外显率为%。
致病基因包括PKD1，PKD2，DNAJB11和GANAB，PKD1和PKD2导致的ADPKD分别占ADPKD的76%和14%。
PKD1基因的1-33号外显子在16号染色体上存在6个序列高度相似的假基因，PKD1（致病基因PKD1）的基因检测不能采用常规二代测序。
ADPKD的提示性发现：当存在以下发现时应怀疑常染色体显性遗传多囊肾病（ADPKD）：
①多发性双侧肾囊肿且缺失提示为其他肾囊性疾病的表现；
②其他器官的囊肿，尤其是肝脏，还有精囊、胰腺和蛛网膜；
③体格检查发现肾脏或肝脏肿大；
④35岁以下的高血压个体；
⑤颅内动脉瘤；
⑥ADPKD家族史。
成人多囊肾的超声诊断标准和ADPKD的诊断标准：
成人型多囊肾超声诊断标准和排除标准
标准
15-39岁
40-59岁
≥60岁
诊断标准
单侧或双侧肾囊肿≥3个
双侧且每侧肾囊肿≥2个
双侧且每侧肾囊肿≥4个
排除标准
无
双侧且每侧肾囊肿＜2个
无
ADPKD诊断标准：满足任意一个条件即可诊断
1.满足年龄相关超声诊断标准且存在一个患ADPKD的一级亲属即可诊断；
2.满足年龄相关MRI标准且存在一个患ADPKD的一级亲属即可诊断；
3.在以上基因上发现任意一个的杂合致病变异且具有相关临床表型即可诊断
3.常染色体显性肾小管间质性肾病
常染色体显性肾小管间质性肾病存在多个致病基因，其中最常见的是UMOD和MUC1。
常染色体显性肾小管间质性肾病相关基因如下：
常染色体显性肾小管间质性肾病-UMOD型(ADTKD-UMOD)的特征是正常的尿液分析和缓慢进展的慢性肾脏病(CKD)，CKD通常在青少年时期才被注意到（血清肌酐升高可能发生在儿童期），并在30-70岁之间进展为终末期肾病(ESRD)。高尿酸血症发生在大多数患者中，通常在很小的时候就存在，痛风发生在大约8%的受影响个体的青少年时期，并且随着时间的推移，55%的患者会出现痛风，中位发病年龄28岁。发病率似乎不存在人群差异，约为1/。
常染色体显性肾小管间质性肾病–MUC1型(ADTKD-MUC1)的特征是缓慢进展的肾小管间质性疾病，最终导致ESRD的发生。ESRD的中位发生年龄为46岁，但不同个体之间差异较大，少数个体在20岁前发生。ADTKD-MUC1很少在儿童时期发病。血清肌酐浓度异常或估计肾小球滤过率(eGFR)降低最初可能出现在十几岁或二十岁出头的时候。随着肾功能恶化，慢性肾病(CKD)的表现会出现，包括高血压、痛风和贫血。痛风不是该疾病的主要表现。由于MUC1基因的特殊性，ADTKD-MUC1的发病率可能被严重低估，根据欧洲关于ADTKD的一些队列研究，估计ADTKD-MUC1和常染色体显性肾小管间质性肾病-UMOD(ADTKD-UMOD)的发病率相当。ADTKD-UMOD的发病率似乎不存在人群差异，约为1/。
MUC1基因存在多个数量可变串联重复序列(multiplevariable-numbertandemrepeats，VNTRs)，VNTRs的正常重复数目为20-。每个VNTR由60个核苷酸组成，其中包含了7个胞嘧啶(C)的串联序列，致病变异通常发生在7个胞嘧啶(C)的串联处（见下图）。由于高GC含量及VNTR重复的原因，故常规一代测序和二代测序无法准确检测VNTRs区域的变异。可通过三代测序(PMID:)或质谱法(PMID:)分析，或者其他实验室自建方法。
VNTRs结构示意图，红色箭头表示插入碱基C
参考文献：
GeneReviews：AutosomalDominantTubulointerstitialKidneyDisease[UpdatedOct21].
GeneReviews：AutosomalDominantTubulointerstitialKidneyDisease[UpdatedApr8].
GeneReviews：PolycysticKidneyDisease,AutosomalDominant.[UpdatedJul19].
陆国辉，张学主编。产前遗传病诊断（第二版）
贺林主编，今日遗传咨询.年12月第一版.人民卫生出版社
尘宇讲遗传