胰腺癌最新研究进展和免疫治疗
胰腺癌的发病率在世界范围内呈持续上升态势。年统计数据显示，在美国所有恶性肿瘤中，胰腺癌新发病例男性居第10位，女性居第9位，占恶性肿瘤相关病死率的第4位。中国国家癌症中心年统计数据显示，胰腺癌位列我国男性恶性肿瘤发病率的第7位，女性第11位，占恶性肿瘤相关病死率的第6位。（比例见图1）作为预后极差的消化道肿瘤，胰腺癌具有早期诊断困难、手术切除率低、术后易复发转移等临床特点，临床诊治极具挑战性。
图1
根据肿瘤部位、大小、受累器官及其严重程度，胰腺癌病人的临床表现包括上腹或背部疼痛、恶心、腹胀、*疸、新发糖尿病、体重减轻及大便性状改变等，偶见以急性胰腺炎为主要表现的病人。上述症状均无特异性，部分病人亦可无任何临床症状，体检时偶然发现胰腺占位性病变。与胰腺癌发生相关的危险因素有肥胖、2型糖尿病及吸烟等。5%～10%的胰腺癌病人具有遗传易感基因。1
据中国胰腺疾病大数据中心（ChinaPancreasDataCenter，CPDC）的统计，近5年来在国内较大规模的胰腺疾病诊治中心接受手术切除的余例胰腺癌病人中，华东地区占比最高。男性占近60%，60～74岁病人占53%，具吸烟史者占27%，具酗酒史者占17%。
常用的影像学检查方法有多期增强CT和动态增强MRI。多期增强CT是目前诊断胰腺癌的首选检查方法，CT薄层重建能清晰显示胰腺肿瘤大小、位置、密度及血供情况，并依此判断肿瘤与周围血管及器官的毗邻关系，评估肿瘤的可切除性及新辅助治疗的效果。对于病灶与正常胰腺实质密度相近、胰腺高密度囊性病变、肿瘤继发胰腺炎或肿块型胰腺炎等影像学表现不典型的病人，MRI多序列多参数成像有助于鉴别诊断，可作为CT检查的重要补充。PET-CT和PET-MRI可显示肿瘤的代谢活性及其负荷，可作为胰腺CT或MRI检查的补充，在发现胰腺外转移、评价全身肿瘤负荷方面具有优势。
内镜超声（endoscopicultrasonography，EUS）在胰腺癌术前诊断中的应用EUS及其引导下的细针穿刺活检不仅有助于判断肿瘤T分期及胰周淋巴结转移，还可获取组织学标本明确病理学诊断，且在对肠系膜上静脉和门静脉是否受累以及浸润范围的判断上优于CT及MRI检查。
三维可视化是用于显示胰腺癌及其周围管道三维解剖和形态特征的一种工具，利用计算机图像处理技术，通过对CT或MRI的图像数据进行分析、融合、计算、分割及渲染，对胰腺、肿瘤、血管、胆道等目标的形态和空间分布进行描述，可直观、准确、快捷地将目标从视觉上分离出来，为术前准确诊断、个体化规划手术方案和选择手术入路等提供参考。
血清CA19-9是目前最常用的胰腺癌诊断标记物，其诊断胰腺癌的敏感度为79%～81%，特异度为82%～90%。由于CA19-9在胆道梗阻及感染状态下亦可异常升高，故应在*疸缓解、炎症控制后再对其进行基线检测。血清CA19-9水平可在一定程度上反映肿瘤负荷或提示有微转移灶的可能。除诊断意义外，CA19-9还有助于评估预后及疗效。胰腺癌病人术后血清CA19-9水平升高虽可提示复发或转移，应结合影像学证据等进行综合判断。
通过对八种IRlncRNA标记与免疫浸润的相关性的研究，发现IRlncRNA靶向mRNA有助于胰腺癌的免疫应答。通过相关性分析，在免疫细胞之间，T细胞与细胞*性细胞和B细胞呈负相关，而NKCD56亮细胞与其他免疫细胞呈正相关。在免疫细胞相互作用网络显示，Tcm、Tem和Th1细胞与其他免疫细胞有很强的关系，但Th2细胞、嗜酸性粒细胞和Th17细胞与其他免疫细胞的关系较弱。成分分析表明，在胰腺癌患者中，CD8T细胞、辅助性T细胞和巨噬细胞构成了大多数免疫细胞。相比之下，少数免疫细胞主要包括B细胞和TReg。随后，我们比较了高风险组和低风险组之间免疫浸润的差异。aDC、B细胞、CD8T细胞、肥大细胞、NK细胞、pDC、T细胞、Tem、TFH和Th2细胞的浸润水平存在显著差异。（图2）
免疫细胞的预后分析表明，aDC、巨噬细胞、pDC、B细胞、NKCD56亮细胞、TFH、嗜酸性粒细胞、NK细胞和Th2细胞与胰腺癌患者的预后相关。通过对8个IRLNCRNA与免疫细胞的相关性分析，我们发现lncRNAFIRRE与T细胞和细胞*性细胞之间存在着牢固的相关性。2
通过对Gα15信号在细胞运动中的作用研究，发现趋化因子等GPCRs配体直接引导细胞迁移。通过分析了Gα15信号对PT45细胞迁移特性的影响，发现伤口愈合试验旨在比较野生型与GNA15CRISPR/Cas9敲除细胞以及未处理与shRNA下调细胞。GNA15基因中甲基化半胱氨酸的重新定位与PDAC中Gα15的存在相关，从前体病变开始，一直持续到胰腺癌的所有阶段。GNA15的表达在阴性背景以上基本上是可检测的，伴随着侵袭性进展和较差生存率的预后标志物的表达。3
Treg被定义为一群CD3+CD8+Foxp3+的T细胞，在生理状态下发挥免疫调节、诱导免疫耐受等作用。在机体发生肿瘤等病理情况时，Treg发挥的作用较为复杂。正常胰腺组织中Treg含量极少，而在胰腺癌癌前病变和胰腺癌组织中均能发现Treg。胰腺癌患者外周血Treg细胞数量与胰腺癌的分期密切相关，可以作为评估胰腺癌预后和疗效的指标。4
多项临床试验中，研究人员发现免疫检查点抑制剂单药治疗如伊匹单抗、派姆单抗不能对胰腺癌产生较好的疗效；但联合使用不同原理的免疫治疗或将免疫治疗和化疗结合，可获得较好的疗效。且发现，预后治疗中PD-1和PD-L1：PD-1表达于活化的T细胞，PDL1表达于肿瘤细胞、血管内皮细胞、Treg等，两者结合可以减弱T细胞的杀伤效果，抑制抗肿瘤免疫；在胰腺癌患者中，PD-L1表达升高预示着患者的预后不良。
卡瑞利珠单抗是人类免疫球蛋白IgG4单克隆抗体，通过与程序性死亡蛋白（PD）-1相结合，阻止PD-1/PD-L1结合，切断肿瘤细胞免疫逃逸通路，重新激活免疫应答,恢复免疫监视功能，增加耗竭的细胞*性T淋巴细胞识别、杀死肿瘤细胞的功能5；贝伐珠单抗是一种具有高亲和力的人源化抗-血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体，通过抑制VEGF与VEGF受体结合，促使肿瘤血管正常化，降低乏氧肿瘤细胞的比例，增加化学治疗药物与免疫检查点抑制剂的传递，改善肿瘤免疫微环境，有效逆转肿瘤微环境的免疫抑制剂状态，阻断抑制性免疫信号，正向调节免疫功能，增加PD-1抑制剂的抗肿瘤效果，并可以减少PD-1抑制剂的不良事件发生率。5
研究者对于胰腺癌的免疫治疗已经有了诸多尝试，但胰腺癌TME的特殊结构和性质对胰腺癌的治疗造成了诸多阻碍。CAFs产生的丰富而紧密的ECM能够阻碍药物的进入和抗肿瘤免疫细胞的浸润，诸多免疫抑制细胞和分子的存在抑制了机体的抗肿瘤免疫。对于胰腺癌的治疗而言，单一的免疫治疗效果有限，因此联合免疫治疗或免疫治疗联合放疗、化疗等方法能够为治疗提供新的思路。针对TME中免疫抑制性细胞和分子的广泛研究，将提供更多的免疫治疗的潜在靶点和分子生物学证据。
参考文献：
1.杨尹默田孝东.().中国胰腺癌诊治指南().(07),-.doi:10./j.cjps.issn-..07.02.
2.QiBing,LiuHan,ZhouQi,JiLi,ShiXueying,WeiYushan...XiaShilin.().Animmune-relatedlncRNAsignaturefortheprognosisofpancreaticadenocarcinoma..(undefined),doi:10./AGING..
3.PittellaSilvaFabio,KimuraYasutoshi,LowSiewKee,NakamuraYusukeMotoyaMasayo.().AmplificationofmutantKRASG12Dinapatientwithadvancedmetastaticpancreaticadenocarcinomadetectedbyliquidbiopsy:Acasereport..(3),doi:10./MCO..
4.李静威,王俐文,蒋玲曦,詹茜,陈皓沈柏用.().胰腺癌免疫抑制性肿瘤微环境研究综述.(),doi:10./j.issn.-..08..
5.王连祥.().卡瑞利珠单抗联合贝伐珠单抗与白蛋白结合型紫杉醇/吉西他滨方案治疗晚期胰腺癌的疗效观察.(05),-.doi:10./j.cnki.-..05..
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