医院疑难病例丨行走不稳发现肾上腺 - 胰腺囊肿

TUhjnbcbe - 2021/7/31 16:26:00

金楠医院

男性，31岁，主因“行走不稳、发现肾上腺占位9月余”入院。

患者年8月无明确诱因出现行走不稳，为醉酒步态，逐渐加重。不伴头痛、头晕、恶心、呕吐，无视物旋转、耳鸣，饮水呛咳，无肢体无力或感觉异常，无意识障碍。外院行MRI、数字减影血管造影（DSA），提示：小脑多发占位病变、阻梗性脑积水、小脑扁桃体下疝伴脊髓空洞形成（图1A）。腹部超声提示：右肾上腺区实性占位。行左顶枕开颅肿瘤切除术，上述症状部分缓解。术后病理提示“血管母细胞瘤”。为进一步明确肾上腺占位性质收入我科。患者患病以来精神、食欲、睡眠尚可，二便正常，夜尿1~2次，大便3~5次/天，较干结。近1年体重下降4kg。年11月其自觉右侧腰肋部隐痛，无放射痛，程度较轻，可以耐受，不伴发热、恶心、呕吐或大便性状改变，未予特殊治疗。病程中无血压升高，无发作性心悸、头痛、大汗或面色苍白；无向心性肥胖、颜面潮红、皮肤变薄、皮肤紫纹或毳毛增多；无四肢软瘫、烦渴或多尿。既往史：既往健康，否认高血压、糖尿病或心脑血管病史，否认结核病史。家族史：父亲30医院诊断为“脑瘤”，曾手术治疗，49岁病故（病因不详）。目前体检。1姐、2兄，其中一兄与患者为孪生子，该孪生兄长于年行“脑瘤手术”，术后病理同为血管母细胞瘤。余家族成员体健，无类似疾病患者。

身高cm，体重45kg，体重指数（BMI）15.9，心率66次/分，卧位血压/70mmHg，立位血压/70mmHg，甲状腺未触及，心肺、腹部查体未及异常体征。步态不稳，Romberg征闭目（+），余神经系统查体（-）。

图1.A小脑肿瘤，B右肾上腺占位

入院后完善检查：监测血压~/70~90mmHg。血尿便常规、肝肾功能、血脂、血清电解质、凝血功能均正常；血清四项阴性。75gOGTT试验及糖化血红蛋白均正常（表1）。甲状腺、性腺功能正常。PTH25.48pg/ml（正常）。肾上腺功能均在正常范围：皮质醇节律（表2）、卧位肾素、血管紧张素、醛固酮水平（表3）及24小时CA.9~.3nmol/L，VMA20.4~33.0μmol（均正常范围）。腹部超声：右侧肾上腺区低回声占位，约4.2cm×3.5cm，边界清楚，下腔静脉局部受压，CDFI提示其内未见明确血流信号。甲状腺、甲状旁腺、双侧睾丸、附睾及心脏超声未见异常。眼底检查：先天性横视盘，未见血管瘤。腹部增强CT：右侧肾上腺体积异常增大，呈椭圆形不均匀密度减低影，大小约4.5cm，增强扫描动脉期不均匀强化，门脉期进一步强化。右肾前缘可见一小圆形低密度灶，直径约1.0cm，增强扫描未见异常密度影，胰腺体尾部可见两个小圆形低密度沼，大小约1.1cm，增强后病变未见明显强化（图1B）。余未见异常。印象：右肾上腺病灶，考虑嗜铬细胞瘤；胰腺囊肿。6月23日起口服酚苄明，5mg/d起逐渐增加至7.5mg，2次/日。充分准备后，于年7月13日行经腹右侧肾上腺肿瘤切除术。术后血压96~/60~80mmHg。病理诊断嗜铬细胞瘤，4cm×3.5cm×2.5cm，未侵犯包膜。免疫组化：CgA（+），Syn（+），EMA（-），Inhibin（-），Melan-A（-），MSE（+）。

VHL综合征

表1.75gOGTT试验

注：HbA1c5.0%（正常范围）。

表2.血清ACTH、皮质醇节律

注：24小时UFC.0nmol（正常范围）。

　　表3.卧位肾素-血管紧张素-醛固酮水平

注：24小时尿醛固酮＜2.77nmol/L（正常范围）。

患者青年男性，慢性病程，以神经系统症状起病，外院病理诊断为小脑血管母细胞瘤，诊治过程中发现右肾上腺占位，虽无临床症状且多次查尿CA、VMA正常范围，结合其病史、影像学表现及可疑阳性家族史，仍考虑静息型嗜铬细胞瘤可能性大。最终为手术后病理所证实。在有阳性家族史的情况下，患者存在一种典型的VHL肿瘤即可诊断。没有家族史的患者具备两处以上的血管母细胞瘤或两种典型的VHL肿瘤亦可确诊。本例患者无明确家族史，但其本人合并肾上腺嗜铬细胞瘤、小脑母血管细胞瘤以及胰腺囊肿，因此可最终诊断为vonHippel-Lindau综合征。此外，根据病史，其父亲及孪生兄弟亦可能为本病患者，母亲、一姐、长兄及其二人子代均体健。我们可高度怀疑父亲携带该病基因杂合子，并以50%概率遗传给子代，此为常染色体显性遗传病典型遗传特征。

专家点评

　　vonHippel-Lindau（VHL）病是一种遗传性的多发性肿瘤综合征。致病基因的携带者将会发生多系统、多器官的肿瘤，包括视网膜、小脑或脊髓的血管母细胞瘤，嗜铬细胞瘤，肾透明细胞癌，胰岛细胞肿瘤，内淋巴囊肿瘤，肾脏、胰腺、附睾以及阔韧带的囊肿或囊腺瘤。转移性的肾癌与小脑血管母细胞瘤所产生的神经系统并发症是患者死亡的主要原因。本病病因为VHL基因突变，国外研究显示，每名新生儿中约有1名携带致病基因，超过90%的携带者在65岁前将发病。本病常呈染色体显性遗传，子代患病的可能性约为50%，携带致病基因的家族中常常有多人同时患病。由于基层医疗机构的医疗技术和相关诊断设备的局限性，VHL相关肿瘤在早期诊断上存在较大的困难，往往以严重的并发症起病、就诊；同时由于其肿瘤呈多中心、多器官发生的特点，患者常需进行多次手术，有些患者在一生中甚至需接受超过20次的手术治疗。

　　~年间，vonHippel和Lindau等人的工作逐渐勾勒出了VHL病的全貌。目前认为，在有阳性家族史的情况下患者存在一种典型的VHL肿瘤即可诊断。典型的VHL肿瘤包括血管母细胞瘤、肾癌和嗜铬细胞瘤。

　　突变基因：遗传学研究直至年才首次揭示出本病的致病基因，即VHL基因。VVHL基因位于染色体3p25~26，总长约bp。包含3个外显子。其编码的VHL蛋白由个氨基酸组成，分子量28~30kD，由α和β两个结构域组成。VHL蛋白参与HIF-1α的降解。HIF-1α与HIF-1β组成异源二聚体-HIF，后者为一转录因子，可活化多种参与低氧条件下血管形成、红细胞形成、能量代谢、凋亡和（或）增殖的基因。HIF-1α亚基只有在被羟化后才能被VHL蛋白所识别、降解。由此，VHL通过参与HIF-1α的降解抑制HIF在正常氧环境下的功能。一旦VHL蛋白功能异常，即可导致HIF功能不受抑制，进而产生富血管的肿瘤（如血管母细胞瘤、肾癌等）。VHL基因为一肿瘤抑制基因。根据Knudson的两次打击假说：对于一个正常细胞，两个VHL基因的拷贝全部失活才会将其转变成一个肿瘤细胞。VHL基因的胚系突变存在于所有家族性或是散发的典型VHL病患中。然而突变的位点及类型则多种多样，几乎遍布于整个VHL基因（表4）。其中错义突变（导致VHL蛋白中一个氨基酸的位置）发生于40%的VHL家族。微缺失（1~8bp）、插入（1~8bp）、移码突变和无义突变均可导致蛋白质翻译的提前终止，存在于约30%的VHL家族中。大片段的缺失（可能包含整个VHL基因）占据另外30%的突变。在VHL基因胚系突变的携带者中，肿瘤常常表现为多中心和双侧的发生，并且发病年龄较低。体细胞突变：在非家族性（VHL相关）的肿瘤中，肿瘤的发生被认为开始于VHL肿瘤抑制基因两个拷贝的独立突变。VHL基因的体细胞突变在散发的肾透明细胞癌中经常见到。目前嗜铬细胞瘤中检测到VHL基因突变有36种，多数为点突变，最常见为LV。基因型与表型相关分析显示突变形式主要为错义突变。然而，VHL病中遗传异质性很强，具有共同突变位点的家系很少。根据ZbarB等人的研究，Q73X、N78S、P86L和SN为VHL病中发生率较高的突变，曾在两个以上的家系中被检出。

表4.VHL病的临床分型及常见突变

　　病理生理：基因与表型的相关性。目前的研究大多认为1型VHL由VHL蛋白功能的缺失引起，VHL2A与2B型中，VHL蛋白功能的缺失与异常获得常常并存：2C型则由VHL蛋白（异常）功能的获得所致。但这一理论仍仅仅是研究者们的假设，需要进一步证实。

　　治疗：国外研究证实，对携带VHL基因突变的高危人群进行定期的临床检查和确诊VHL病患者施行早期手术是减少本病发病率和死亡率的最好方法，而这些工作均有赖于对疾病的早期诊断。如上文所述，VHL病常常以相关肿瘤的所产生的症状或并发症（如严重的高血压，颅内或眼底出血）为首发症状，因此对先证者及其家族成员进行脱氧核糖核酸（DNA）检查尤为重要。DNA分析可用来印证临床诊断，并且筛选可疑的VHL患者。国外常用的策略是：对符合下述条件者均应进行基因分析：①典型的VHL患者或其一级亲属；②携带VHL胚系突变的家族成员；③可疑的VHL患者；④同一器官内发生多中心肿瘤、双侧肿瘤、两处以上器官受累，青年起病的VHL相关肿瘤患者（＜50岁的血管母细胞瘤，＜30岁的肾细胞癌）；⑤单发的血管母细胞瘤、肾癌或嗜铬细胞瘤患者的家族成员。