今年的9月17日，也就是前两周，柳叶刀杂志上发表了一篇关于帕唑帕尼治疗VHL病的前瞻性研究，引起了巨大的轰动和影响，本课题组内部也激动不已，立即将文章进行了全文翻译。今天给推送这篇文章的翻译版，希望能给大家带来帮助，同时也祝大家国庆节快乐！！
由于篇幅限制，本文删除了数据处理，基金支持等与临床关联性较小部分。全文超过字，如果时间不够，建议阅读摘要部分。由于时间和篇幅原因，翻译过程中难免有错误，希望能得到各位前辈、同道的批评与指正！
也许作为VHL病友，您无法理解这些科学研究的生涩难懂的结果，对其中的专业术语也视为天书。但我们想通过这些信息告诉您，对VHL病的研究，科学家们一直走在路上。相信终有一天，人类能战胜疾病。
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帕唑帕尼治疗VHL病患者：单臂（非对照），单中心，2期试验
作者：EricJonasch,IanEMcCutcheon,DanSGombos
单位：泌尿生殖肿瘤科、德克萨斯大学安德森癌症中心，美国休斯敦
杂志：TheLancet.Oncology.Sep17.（柳叶刀）
研究的价值及研究意义
据我们所知，这项研究是测试VHL病患者全身治疗的最大治疗临床试验。作者的研究表明，在VHL病的多种临床表现中，帕唑帕尼治疗的疗效明显，肾细胞癌和胰腺病变显着缩小，血管母细胞瘤稳定。帕唑帕尼在VHL病患者中的副作用与帕唑帕尼在转移性肾细胞癌患者的3期临床试验中所观察到的相似。这些数据表明，对于患有VHL病的患者，帕唑帕尼治疗是一种现实可行的选择。
现有证据表明，抗血管生成治疗可能为VHL病患者的多器官部位提供一定的疾病控制。本研究详述并进一步支持了这些观点。这项研究的资料可能会改变VHL病患者的管理规范，因为它们在进展病变的管理中，提供了一种手术干预的替代方法。
摘要背景：VonHippel-Lindau（VHL）病是一种常染色体显性疾病,具有多种器官的临床表现，包括透明细胞肾细胞癌、视网膜、小脑和脊髓血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、胰腺浆液性囊腺瘤和胰腺神经内分泌瘤。我们这次研究的目的是评估Pazopanib（帕唑帕尼）在VHL病患者中的疗效和安全性。
方法：在这项非随机，单中心，开放性的2期试验中，具有VHL病临床表现的成年患者来自德克萨斯大学安德森癌症中心（美国德克萨斯州休斯顿）并接受帕唑帕尼（每日口服毫克）治疗24周，如果患者和治疗医师同意的话，可以选择继续治疗。研究的主要终点是测量每个方案人群中出现客观缓解和安全性的患者比例。测量每位患者和每种病变类型的客观缓解。在基线和整个研究中每12周进行影像评估。通过连续监测和贝叶斯设计评估疗效和安全性。
结果：在年1月18日至年8月10日期间，我们筛选出了37位经过基因证实或者与VHL疾病临床特征相符合的患者，其中31名符合条件的患者接受了帕唑帕尼治疗。达到客观缓解的患者比例为42％（31名患者中的13名）。分别在59个肾细胞癌中的31个（52％）、17个胰腺病变中的9个（53％）和49个CNS血管母细胞瘤中的2个（4％）观察到了病变部位的缓解。31例患者中有7例（23％）在24周的治疗后选择继续接受治疗；31例患者中有4例（13％）因3级或4级转氨酶升高而退出研究，3名（10％）因为不能耐受期间并发的多种1-2级*副作用而停止了研究治疗。治疗相关的严重不良事件包括阑尾炎和胃炎各一例，一例患者发生致命的中枢神经系统出血。
论述：帕唑帕尼与VHL病的初始疗效有关，其副作用与先前试验中观察到的一致。对于有VHL病和进展病变的患者，帕唑帕尼可被视为一种治疗的选择，或者减小不可切除病变的大小。帕唑帕尼在这种情况下的安全性和疗效需要进一步研究。
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正文介绍：
VHL病是一种常染色体显性遗传性癌症综合征，每年大约每例存活婴儿中就有一例受到影响。VHL病的主要临床表现包括视网膜、小脑和脊髓血管母细胞瘤、肾囊肿和透明细胞肾细胞癌、胰腺囊肿和胰腺神经内分泌肿瘤、嗜铬细胞瘤、中耳内淋巴囊肿瘤、附睾或圆韧带囊肿。VHL病是由VHL基因的胚系突变引起的，该基因编码一个有个氨基酸的蛋白质。VHL蛋白的主要功能之一是作为缺氧诱导因子HIF-1α和HIF-2α的E3泛素连接酶。HIF调控作用的缺失会引起高度血管生成病变，例如血管母细胞瘤和肾细胞癌。
VHL病的治疗包括终身监测，必要时进行外科手术干预。如果肾细胞癌或神经内分泌肿瘤的体积增长超过3cm，就可能具有转移潜能。如果血管母细胞瘤出现临床症状，则需要通过手术切除以降低发生永久神经后遗症的风险。视网膜血管母细胞瘤需要激光和热消融治疗，以防止不可逆的视网膜损伤。这些检查和干预对患者的总体影响是巨大的。目前VHL病没有明确的全身治疗方法。
先前靶向治疗主要是零星的报道，结果好坏参半。已有许多药物用于治疗视网膜血管母细胞瘤。在一些患者中用贝伐单抗进行玻璃体内治疗使视网膜血管母细胞瘤稳定，在一个5例患者的病例中玻璃体内雷珠单抗治疗没有达到一样的益处。在个别病例报告中全身性使用贝伐单抗治疗对眼部边缘有益，使用舒尼替尼的全身治疗可能会使三名患者视力稳定，但是与大量的不良反应相关。一些研究报道了舒尼替尼治疗VHL病患者的预后。年的一项研究前瞻性评估了15名患有VHL病的患者服用舒尼替尼治疗的安全性和疗效。参加研究的患者每天接受50mg舒尼替尼治疗28天，休息14天，最多接受4个周期，*副作用为主要治疗终点。15例患者中有5例（33％）出现3级*副作用，包括疲劳;15名患者中10名（75％）患者的剂量减少。最后可评估的有18例肾细胞癌和21例血管母细胞瘤;其中，6例肾细胞癌（33％）显示出部分缓解，没有血管母细胞瘤显示出缓解。一项回顾性研究显示，14名患有VHL病和肾细胞癌的患者接受舒尼替尼治疗，其中10例患有转移性疾病，在转移性和原发性肾细胞癌病变中具有显著缓解。11例患者患有小脑血管母细胞瘤，8例患有脊髓血管母细胞瘤。在血管母细胞瘤中未见缓解。
年的舒尼替尼研究中，报道了对肾细胞癌和血管母细胞瘤中血管生成受体表达的回顾性评估。用激光扫描细胞仪检测血管内皮生长因子受体，血小板衍生生长因子受体，Tie2，成纤维细胞生长因子受体3和磷酸成纤维细胞生长因子受体底物2（pFRS2）的表达。成纤维细胞生长因子受体水平配体pFRS2在血管母细胞瘤中的表达高于肾细胞癌，这些数据表明阻断成纤维细胞生长因子受体可能是影响血管母细胞瘤内皮细胞和缩小血管母细胞瘤的必要条件。曾经在舒尼替尼前瞻性研究中接受过治疗的VHL病患者，接受了帕唑帕尼的研究后，几个之前对舒尼替尼没有缓解的血管母细胞瘤中出现了显着缓解。这些资料，加上帕唑帕尼诱导转移性肾细胞癌消退和新辅助及术前处理中减小原发肿瘤大小的能力，为VHL病患者测试帕唑帕尼提供了机制和临床基础，期待肾细胞癌会表现出缓解，并希望血管母细胞瘤也会对治疗出现缓解
我们的目的是确定帕唑帕尼在治疗已经基因证实或具有VHL病临床特征患者时的疗效。
方法
研究设计和受试者
在这个前瞻性，非随机，单中心，单臂，开放性，2期研究中，我们评估了基因证实为VHL病或临床特征和家族史与VHL病一致的患者，他们至少监测了一个可测量的VHL病相关病变。VHL基因检测阴性的患者也有资格入组，前提是他们的病变与VHL病表现一致，包括多个视网膜或CNS血管母细胞瘤。研究允许患者先前对VHL病进行过全身治疗，条件是在给予第一剂帕唑帕尼之前已经过去至少14天或5个半衰期。如果患者没有需要立即处理他们的任何VHL病的相关病变，并且认为患者没有神经系统并发症或立即转移的风险，则患者符合条件。
如果患者的东部合作肿瘤小组（ECOG）表现状态为2（能够行走和自我护理但不能进行任何工作活动，超过50%的清醒时间）或更高，则符合条件。肿瘤大小要求，视网膜血管母细胞瘤可通过检眼镜检查发现，小脑或脊髓血管母细胞瘤最长直径至少5mm，肾细胞癌和有实性结节的肾囊肿最长直径至少1cm，或者胰腺囊肿或神经内分泌肿瘤最长直径至少1厘米。患者必须具有正常的器官和骨髓功能，其定义为血清天冬氨酸和丙氨酸转氨酶浓度至少是当地实验室正常上限的两倍，总血清胆红素浓度为正常上限的1.5倍或以下，绝对中性粒细胞计数超过个细胞/mm3，血小板计数至少10万个细胞/μL，血红蛋白浓度至少为9.0g/dL，血清肌酐浓度为2.0mg/dL或更低。入组资格没有更低的年龄限制。排除标准是过去6个月内的心肌梗塞或脑血管意外，或活动性出血或出血体质。
我们获得了UTMD安德森癌症中心的机构审查委员会批准，所有参与者都签署了书面知情同意书。
过程
患者每天口服mg帕唑帕尼，共6个疗程。将疗程定义为连续疗程中28天的连续治疗。在三个和六个疗程后进行成像。在六个疗程后，如果患者和治疗团队认为患者能继续从帕唑帕尼治疗中获得临床益处（病变稳定或病变大小减少，VHL疾病相关症状或其他因素对患者带来的益处超过其引起的*性）或者患者希望继续治疗，则继续治疗直至治疗不耐受或疾病发生进展。
根据病变部位，用CT或MRI进行靶病变的基线和随访评估。通过使用荧光血管造影照片，颜色测试和视野测试技术，直接眼底镜检查用于监测视网膜病变。实体肿瘤的疗效评价标准（RECIST）版本1.1，用于评估疗效，并且还被应用于单个靶器官系统，以便可以单独评估每个器官系统。对肾，胰腺，CNS（脑和脊柱）和视网膜中的损伤分别进行大小的总和，并且这些测量用于比较来自基线大小的变化。实验室检测包括前8周中，每2周评估一次转氨酶浓度，以及每月进行全血细胞计数，血清化学检测和肾功能检查。不良事件监测包括每12周的病史和体格检查，以及在发生不良事件时，通过与研究团队直接沟通进行的评估。
如果对毫克剂量不耐受，或者引起3级或更高*性的患者，则允许每天口服剂量减少至毫克，毫克和毫克帕唑帕尼。如果治疗医师认为适当，则允许剂量再升级。3级或更高*性的患者持有药物直至*性降至1级或更低。如果需要超过21天的剂量中断，医生会根据具体情况对患者的病情进行复查，再重新开始治疗。
结果
在年1月18日至年8月10日期间，总共有32名患者参加了该研究。31名患者可进行疗效评估（一名患者加入了研究但未开始治疗，在进行疗效和*性分析时该患者被排除在外）。我们在该患者群体中没有观察到其他*性的产生。在收集到的31名患者后，因副作用触发了预先制定好的*性停止规则导致7名患者治疗中断。由于患者收集缓慢，在研究统计员和部门和机构协议办公室的建议下，我们并没有修改*性停止规则，或者停止研究以进一步收集患者，直到有足够的数量以达到疗效分析的条件。研究人群中女性多于男性（18名女性，14名男性）。被收集的患者的中位年龄为38岁（IQR32-42）。32名患者中有28名（88％）在基因分析中被确认为有VHL病或者有很严重的VHL家族遗传病史以及临床诊断为VHL病。32名患者中有4名（13％）患者VHL胚系基因检测为阴性并且具有多发CNS或视网膜血管母细胞瘤。32名患者中有4名（13％）之前参加过VHL病患者舒尼替尼检测的研究。
31名患者接受的中位治疗时间为6个疗程（IQR1-36）。中位随访时间为12个月（IQR7-32）。肾细胞癌对RECIST（固体肿瘤疗效评估标准）缓解的中位时间为3个月（IQR3-7），血管母细胞瘤对RECIST起缓解的中位时间为6个月（IQR4.5-13），胰腺病变对RECIST缓解的中位时间为6个月（IQR4-9）。31名患者中有13名（42％）对治疗有部分缓解，其余18名（58％）患者视疾病表现稳定为最佳反应。没有患者有完全缓解或者疾病发生进展，32名患者中只有一名（3％）不可进行评估。器官部位评估显示，59例肾细胞癌中有31例（52％）有缓解，其中包括2例（3％）完全缓解。17例胰腺病变（主要是浆液性囊腺瘤）中有9例（53％）有缓解，没有完全缓解。49例血管母细胞瘤中有2例（4％）有部分缓解，没有完全缓解。肾脏病变中位缩小率为40.5％（IQR21-53），胰腺病变中位缩小率为30.5％（IQR18-36），血管母细胞瘤中位缩小率为13％（IQR7-23）。一名患有视网膜血管母细胞瘤并且视力恶化的患者继续接受治疗超过2年，在第一疗程内视力即保持稳定。31名患者中有6名（19％）因疾病发生进展而退出研究。接受研究治疗时没有患者产生新的病变，也没有患者发生肾细胞癌转移性疾病。研究的次要目的—包括观察帕唑帕尼治疗前后靶病变的生长状况，接受帕唑帕尼治疗的患者随着时间的推移对手术治疗的需要和帕唑帕尼治疗前对外科手术切除需要的比较，被标注的来自VHL病患者的组织资源的创建将在其他地方发布。
副作用：患有疲劳，腹泻或转氨酶升高的患者比例与之前的帕唑帕尼治疗研究中的比例相似。31名患者中有4名（13％）因3级或更高的转氨酶而停止治疗。31名患者中有3名（10％）对帕唑帕尼不耐受，表现出2级*性（2级腰痛;2级腹泻和疲劳;2级腹痛，腹泻和疲劳）而停止治疗。治疗相关的严重不良反应包括1例阑尾炎和1例胃炎。31名患者中有9名（29％）对治疗有反应或者治疗期间病情稳定的患者选择在治疗24周后不再参与继续研究。导致研究终止的原因包括后勤（即出行的距离远和费用高），以及生活质量的下降（患者的主观决定）。一名患有晚期，不能手术的血管母细胞瘤的患者在接受研究治疗时遭受跌倒和头部创伤，导致CNS血管母细胞瘤出血，最终导致死亡。另一名患者在帕唑帕尼治疗2年后发现CNS血管母细胞瘤病变进展，在等待外科手术治疗时因病变进展在帕唑帕尼治疗终止1周后出现CNS出血;手术切除后完全康复。
整个研究中，31名患者中有10名（32％）服用了mg剂量的帕唑帕尼，31名患者中的12名（39％）每天口服剂量减少至mg，31名患者中有6名（19％）每日口服剂量为mg。由于偏好或对治疗不耐受，其余患者没有减少药物服用剂量而直接退出研究。31名患者中有16名（52％）选择在治疗24周后继续接受治疗。截至年9月1日，治疗时间最长为60个月。
31名可评估的患者中有4名（13％）没有胚系VHL突变，但表现出VHL病的临床症状，包括多发CNS或视网膜血管母细胞瘤，或两者兼具。这些患者视疾病表现稳定为最佳反应，没有部分缓解。在CNS病变中，是否发生缓解与VHL突变的存在与否无关（p=0.37），但由于样本量小，我们无法正确评估。我们观察到已知VHL突变的个体中突变类型（点突变与缺失）和肾细胞癌，胰腺病变或血管母细胞瘤对治疗的反应无关联（p=1.0;附录p2）。在一项事后探索性分析中，当VHL病变检测呈阴性的患者被排除在分析之外时，在其余27名患者中出现CNS病变客观治疗缓解的患者比例增加至5％，对于肾细胞癌和胰腺病变，达到客观治疗缓解的患者比例与之相同。
讨论
在这项针对具有VHL病临床表现的成人患者非随机，单中心，开放性，2期试验研究表明帕唑帕尼可以减轻VHL病患者的疾病负担。初步疗效数据表明，帕唑帕尼治疗给患有肾细胞癌和胰腺病变的个体带来明显的临床益处，并且在血管母细胞瘤中具有一些潜在的治疗信号。
肾脏
超过50％的肾细胞癌病变显示出缓解，并且在24周后选择继续接受治疗的那些患者中缓解似乎仍在继续。虽然治疗持续时间不是研究的目的，但长期治疗效果对患者和治疗医生来说非常重要。许多继续留在研究中的患者没有肾细胞癌肿瘤再生的表现;其他人病变在最初肿瘤缩小后后表现出缓慢的再生，最终通过手术切除进行治疗。一些参与者因为一定程度但持续下降的生活质量而选择在治疗6个月后停用帕唑帕尼，例如他们不希望继续耐受1级和2级副作用。一位病人事先决定在6个月治疗后停止治疗，尽管治疗在肾细胞癌中显示出完全缓解，但在3年后肾脏肿块再次缓慢生长并且进行了部分肾切除术。该患者可能从间歇性治疗中获益，但这在我们的研究设计中是不可能的。未来的研究可能测量缓解的持续时间，并提供允许治疗中断和适当时重新开始治疗的规定。
胰腺
帕唑帕尼治疗对胰腺浆液性囊腺瘤也有益处，尽管这些病变不是癌性的，但胰腺在VHL病中可能有广泛的参与作用，影响外分泌和内分泌胰腺功能。目前唯一的手术解决方案是胰腺切除术。在我们的研究中，经过治疗的几位患者的胰腺浆液性囊腺瘤显着减少，并且在后几年的治疗中持续受益。
血管母细胞瘤
血管母细胞瘤的部分缓解较少，但高于舒尼替尼研究中观察到的缓解。我们的数据表明帕唑帕尼在中枢神经系统病变中可能存在疗效，但这些病变可以在没有治疗的情况下长时间保持稳定，并且我们研究中的随访时间不足以确定治疗是否影响病变过程。帕唑帕尼治疗前后病变生长的纵向评估是临床试验持续分析的一部分。我们的数据还表明，帕唑帕尼可能对血管母细胞瘤治疗也有益。由于这些病变中的一些病变很小，这些观察结果可能是由对比时间和技术的变化引起的，但和个体病变中缓解的方向性非常一致。此外，对比度变化的差异不太可能影响肿瘤直径的测量，因为肾细胞癌和血管母细胞瘤的固有血管分布使得它们在CT和MRI扫描上具有分离的外部边缘。一些患有许多血管母细胞瘤的患者在我们研究的扩大试验中继续接受治疗超过2年，没有肿瘤再生的表现。
视网膜母细胞瘤
由于我们的研究中视网膜病变患者数量较少，我们无法正确评估帕唑帕尼对VHL病的眼科临床表现的影响，但两名视网膜血管母细胞瘤视力下降的患者在帕唑帕尼治疗期间视力稳定，这暗示存在潜在的治疗信号。
安全性
在使用药物治疗血管母细胞瘤和其他血管病变的一个问题是可能破坏血管完整性，并能引起灾难性颅内或脊柱内出血。在接受或停用帕唑帕尼后立即出现了两名有血管母细胞瘤的个体出血。这些参与者中有一名患有严重的难治性血管母细胞瘤，不能手术切除，在接受治疗时出现头部创伤，但帕唑帕尼被认为是出血事件的潜在原因。第二个个体最初的血管母细胞非RECIST缩小，随后缓慢再生，并且在接受手术前立即出现血管母细胞瘤出血;手术恢复进展顺利。在这种情况下，帕唑帕尼也可能导致血管易脆。尽管据报道在血管母细胞瘤患者中使用了帕唑帕尼，但在类似事件的文献中没有报道。本研究中观察到的帕唑帕尼引起的相关*性导致4名3-4级转氨酶患者停止治疗。尽管看到3级转氨酶水平与测试帕唑帕尼的转移性肾细胞癌患者大型随机研究中所见的水平相似，但高血压水平低于这些研究。本研究中较低的高血压发生率可能是由于VHL病患者的血管内稳态存在迄今未被认识到的差异。一些患者报告对帕唑帕尼普遍耐受，并且一些患者选择在短暂的治疗后而不试着减少剂量而直接停止用药。停止治疗的比例与一个大型三期试验研究中（帕唑帕尼与舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌）的比例相似。这些*性报告提供了警戒备注，即必须权衡帕唑帕尼治疗的潜在益处以及手术、热消融和放射治疗等替代治疗的风险和益处。参加我们研究的许多患者并没有存在与转移性疾病相关的缩短生存期的风险。因此与具有转移风险的患者相比，本研究中持续接受药物治疗引起副作用的可能性要低。然而，许多患者选择长时间保持治疗，这表明在一些患者中该药物治疗可以达到*性与疗效之间的合理平衡。
全身治疗的目标是通过操纵影响多器官表现的潜在分子机制来减少对VHL病患者外科手术干预的需要。评估VHL疾病中任何全身治疗有效性的主要挑战之一是精确评估病变的发展和该疾病患者所需干预的基线频数。一项大型前瞻性研究跟踪了例VHL病患者血管母细胞瘤的自然史。平均随访7年后，72％的参与者产生了新的病变，49％的现有血管母细胞瘤表现出异质生长率，小脑和脑干病变的增长速度快于脊髓或马尾神经病变。增加的肿瘤负荷或检测到的肿瘤总数与男性，更长的随访时间以及基因型相关。相似的自然病程资料可用于肾细胞癌。未来的试验可能被设计为将在最初治疗标准中达到客观缓解的患者比例或者是干预率，与自然发展或患者内对照作对比。
局限性
该研究在达到最初计划的招募40名患者之前终止，导致这一决定的因素有两个。在试验开放的3年内，招募患者速度缓慢，并且在30名患者入选后，该试验符合预先规定的*性停止规则。对帕唑帕尼的其他试验的评估表明，该规则过于严格，因为已报告治疗中断率高达24％，但为了确保及时传播数据，在招募了31名可评估的患者后决定停止试验。其他研究局限包括非随机研究设计和样本量较小。
尽管如此，在这项关于VHL病患者的研究中，对于肾细胞癌和胰腺浆液性囊腺瘤，帕唑帕尼治疗展现除了令人激动的初步疗效，并且在中枢神经系统和视网膜血管母细胞瘤中有潜在的治疗信号，其副作用属性与其他试验中观察到的一致。在不久的将来，帕唑帕尼可用于VHL病患者和需要手术切除正在增长的病变，或者用于减小患者体内无法切除的病变及肿瘤大小。
欢迎大家给我们提出宝贵意见。
本文翻译：杨吴平
校对排版：张克楠
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