导语：VonHippel-Lindau综合征（VHLS）是一种遗传性家族性癌症易感综合征，由位于3p25.3的VHL基因突变引起。它是一种罕见的遗传性常染色体显性疾病，其发病频率为1/。VHLS的特征在于易发生具有多种定位的不同类型的肿瘤的发展，例如内脏和中枢神经系统（血管母细胞瘤，副神经节瘤），嗜铬细胞瘤，胰腺癌细胞癌，vater壶腹腺癌，高肾和肾癌。受影响的个体具有很高的肿瘤发展终生风险，超过90%的外显率。
01VonHippel-Lindau综合征（VHLS）
年德国眼科医生VonHippel发现视网膜血管母细胞瘤具有遗传特性，年瑞典眼科医生ArvidLindau也观察到视网膜和小脑的血管母细胞瘤是中枢神经系统(CNS)血管瘤病灶的一部分，并具有遗传性。到年，Melmon和Rosen总结了多篇临床报告，将CNS血管母细胞瘤合并肾脏或胰腺囊肿、嗜铬细胞瘤、肾癌以及外皮囊腺瘤等疾病正式命名为“VonHippel-Lindau综合征”。
1、VonHippel-Lindau综合征的特征在于囊肿或肿瘤的生长
VonHippel-Lindau（VHL）综合征是一种影响多个器官系统的常染色体显性遗传性疾病。该疾病的特征在于囊肿或肿瘤的生长。肿瘤可以是良性的，也可以是恶性的。VHL的特征性肿瘤类型是血管母细胞瘤，这是一种由新形成的血管组成的良性肿瘤。中枢神经系统和视网膜中的血管母细胞瘤可引起并发症，包括共济失调和视力丧失。肾细胞癌（RCC）和胰腺神经内分泌肿瘤也见于VHL患者。
2、位于3号染色体上的VHL肿瘤抑制基因突变导致VHL
位于3号染色体上的VHL肿瘤抑制基因突变导致VHL。这些突变阻止VHL蛋白（pVHL）的产生或导致异常产生。pVHL主要负责缺氧诱导因子（HIF）的降解，HIF是一种负责细胞中氧气调节的蛋白质。pVHL异常或缺失导致HIF不受抑制的上调和多种下游生长因子，导致形成囊肿和VHL特征性血管增多肿瘤。
02VHL的遗传性
1、vonHippel-Lindau（VHL）是一种罕见的遗传性疾病
vonHippel-Lindau（VHL）是一种罕见的遗传性疾病，可导致多个器官的癌性和非癌性肿瘤，包括大脑，脊髓，肾脏和胰腺。年8月，FDA批准了belzutifan（Welireg），这是一种新药，在美国国家癌症研究所（NCI）研究人员领导的临床试验中显示，该药物可以缩小与VHL疾病相关的一些肿瘤，VHL疾病是由VHL肿瘤抑制基因的遗传突变引起的。
2、相对较少的人患有这种罕见的疾病
相对较少的人患有这种罕见的疾病。这一进展对公共卫生的更大影响是针对患有散发性或非遗传性透明细胞肾癌的人，这是迄今为止最常见的肾癌亚型，每年有超过70，例病例和约14，例死亡。大多数散发性透明细胞肾癌病例是由VHL基因的自发突变引起的。
3、VHL是常染色体显性遗传，外显率高，导致早发和临床表现频率高
VHL是常染色体显性遗传，外显率高，导致早发和临床表现频率高。它是最常见的遗传性肾癌综合征。VHL的估计患病率为每30，人中有1人至1人/50，人，在美国有6至7名患者受到影响。
男性和女性同样受到影响。平均发病年龄为26岁，年龄范围为婴儿期至第年，但最常见的年龄为18至30岁。肾囊肿见于59%-63%的患者。RCC发生率为25%-45%。中枢神经系统血管母细胞瘤的发生率为13%-72%。视网膜血管母细胞瘤的发生率为45%-59%。内淋巴性囊肿瘤发生率为2%-11%。胰腺病变发生率为17%-56%，嗜铬细胞瘤发生率为0%-60%。
03流行病学
1、VHL是由3号染色体上VHL肿瘤抑制基因的常染色体显性突变引起的
VonHippel-Lindau是由3号染色体上vonHippel-Lindau肿瘤抑制基因的常染色体显性突变引起的，导致pVHL异常。pVHL调节一种称为HIF-1-α的蛋白质，该蛋白质负责细胞对缺氧的反应。VHL基因突变导致HIF-1-α结合位点pVHL的改变。结果，pVHL不能有效地与HIF-1-α结合，这反过来又导致几个基因的转录和随后的生长因子的上调，包括促红细胞生成素，血管内皮生长因子，血小板衍生的生长因子B以及参与葡萄糖摄取和代谢的其他基因。
2、检查建议
对于从16岁开始的内脏病变，建议每1至2年进行一次腹部超声或MRI检查。从5岁开始，每年使用血液或尿液分馏的肾上腺素筛查嗜铬细胞瘤。对于内淋巴性囊肿瘤，建议对有症状的患者进行MRI检查。从5岁开始，每2至3年进行一次听力学评估，有助于发现早期听力障碍。应向有风险的个体提供遗传咨询和检测，以确认诊断并防止对没有致病变异的个体进行筛查试验。大多数VHL患者的预后是保密的，这些患者的生活质量不好。
结语：目前认为VHL综合征是由VHL基因的突变引起。VHL基因是一个抑癌基因，位于染色体3P25区，编码含有氨基酸，分子量为30ku的细胞蛋白。VHL综合征患者平均寿命不超过49岁。其主要死亡原因是中枢神经系统血管母细胞瘤破裂出血、肾细胞癌和嗜铬细胞引起的恶性高血压。