肝硬化是由不同病因长期作用于肝脏所引起的慢性、进行性、弥漫性肝病的终末阶段。作为肝硬化的重要病理生理特征，门静脉高压是临床诊断肝硬化所需的主要证据之一。目前临床上对门静脉高压的处理普遍是被动应付其晚期并发症，少有从保护门静脉这个视角去探索减轻或延缓肝脏萎缩、功能减退。本文以门静脉生理结构和病理改变为切入点，通过门静脉系统血栓、异常血管新生、肝血窦内稳态失衡三个新的视角，阐述门静脉高压机制，倡导主动降低门静脉高压、保护门静脉、改善肝功能的临床策略。
1门静脉系统的结构与功能
门静脉系统由肝外的门静脉属支、门静脉主干、肝内门静脉分支以及肝血窦组成，为肝脏输送的血液占整个肝脏血供的70%。门静脉是一段长6~8cm、管径1.0~1.2cm、连接两端毛细血管网的静脉干，它收集消化脏器的血液，最终由肠系膜上静脉和脾静脉在胰头颈部后方会合而成，上行至第一肝门，分为门静脉左、右两支入肝，再逐级分支至肝血窦。肝血窦是肝板间多孔的、无基底膜的毛细血管网。门静脉和肝动脉的血流在肝血窦内混合，营养物质从肝血窦进入狄氏间隙，被肝细胞吸收、合成和转运后由小静脉逐级汇成肝静脉从下腔静脉进入体循环。肝血窦内皮细胞(LSEC)与肝窦周细胞，如Kupffer细胞、肝星状细胞(HSC)及肌成纤维细胞等具有调节肝血窦血流、参与免疫反应、药物代谢及生成细胞外基质功能，维持门静脉系统的稳态[1]。门静脉压力是门静脉阻力与门静脉血流之乘积，其中门静脉阻力的权重占70%~80%，而门静脉血流的权重为20%~30%。门静脉压力在体表无法测得，即使应用血管介入术也难以直接测得门静脉压力。通常通过测定肝静脉自由压与肝静脉楔压，两者之间的差值称肝静脉压力梯度(HVPG)，反映了门静脉和腹内腔静脉之间的压力差，常用来替代门静脉压力。
2门静脉高压的病理分型
门静脉血流受阻或者异常血流量增加导致门静脉系统失稳态，当HVPG＞5mmHg，提示门静脉高压；≥12mmHg是发生静脉曲张出血的高危因素；≥20mmHg提示急性静脉曲张出血的止血治疗失败率和死亡风险升高[2]。门静脉高压根据血流动力学特点可以分为2种。(1)原发性血流量增加型，常见诱因为动脉-静脉瘘。(2)原发性血流阻力增加型，根据阻力位置不同分为：①肝前型，即门静脉及其属支脾静脉或肠系膜上静脉血栓形成，以及门、脾静脉受肿瘤或胰腺囊肿压迫引起；②肝内型，是门静脉高压的主要类型，可细分为窦前型(血吸虫病、肝豆状核变性等)、窦型/混合型(肝硬化)、窦后型(肝静脉血栓形成、布加综合征)；③肝后型，由慢性右心衰、缩窄性心包炎以及下腔静脉闭塞疾病等引起[3]。对于具体病例，可有多种门静脉高压类型相互交织，使其病理生理机制异质化，临床诊疗常需个性化处理。
3门静脉系统血栓及临床处理对策
门静脉血栓是肝前型门静脉高压阻力增加的常见原因。高凝状态、血管内皮损伤和血流速度的减缓等多因素共同作用导致门静脉血栓形成。门静脉血栓形成后进一步减缓门静脉的血流速度，增加门静脉回流阻力，肝脏处于慢性血供障碍状态，门静脉高压并发症发生的风险升高[4]。此外，瘀滞的门静脉系统使肠黏膜屏障更加脆弱，肠腔内的病原微生物及各种致病因素进入门静脉属支，炎症激活中性粒细胞导致中性粒细胞胞外捕网的释放，门静脉系统脆弱的生态环境促进肝血窦内微血栓形成，加重肝细胞凋亡、肝脏纤维化和萎缩[5]。
研究[6]表明，肝硬化患者因合成功能低下，凝血及纤溶因子均明显减少，两者经过再平衡，多数倾向于高凝状态。这种再平衡主要是由于蛋白C水平的降低和Ⅷ因子水平的增高所引起[7-8]。Ⅷ因子是凝血酶生成的最有效的驱动因素，而活化的蛋白C则是Ⅷ因子生理性的抑制剂。肝硬化患者循环中肠源性细菌脂多糖水平明显升高，通过刺激内皮细胞释放Ⅷ因子。高水平的Ⅷ因子、低水平的蛋白C，以及Ⅷ因子/蛋白C比例失调决定了肝硬化的高凝状态[9]。这方面的理论认识推动了临床对肝硬化患者使用抗凝治疗，虽然目前尚未有相关指南或共识，但较多的临床研究已表明，对有高凝状态或门静脉血栓患者，抗凝治疗可明显提高门静脉的再通率，减少门静脉高压引起的食管胃底静脉曲张出血(EGVB)，各器官出血风险并没有明显增加[10]。
门静脉高压、血管的炎症状态都是损伤血管内皮的重要因素。EGVB急诊内镜止血治疗后的创伤性炎症都可能促进门静脉血栓的发生。脾切除术曾是治疗肝硬化门静脉高压伴脾功能亢进症的传统方法，EGVB的防治、血小板减少及巨脾引起的腹胀等都曾是脾切除术的指征。然而脾切除术后，脾静脉残端内湍流形成，加之短期内增加的血小板数量，促使脾、门静脉血栓(PSVT)发生率明显增加。普通人群门静脉血栓患病率约为0.7/10万~1/10万，肝硬化脾切除术后，PSVT患病率可高达33%~55%[11]。PSVT进一步加重肠系膜血流瘀滞，血栓形成，肠道消化吸收功能和肠屏障作用全面障碍，患者腹胀如鼓，痛苦难忍，常因致命性消化道出血、顽固性腹水、肝肾综合征等死亡[12]。鉴于此，为保护门静脉，脾切除术及脾动脉栓塞术已淡出肝硬化脾功能亢进的治疗。EGVB内镜治疗不宜反复进行，而应在短暂止血后尽早进行经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)，降低门静脉压力对门静脉是最好的保护。血小板减少是肝硬化时机体病理生理再平衡的结果之一，由于其并不增加出血风险，不需要通过各种方法使之提升。
4肝血窦内稳态与肝内血管新生
正常LSEC可维持HSC处于静息态，而慢性肝损伤时，LSEC控制HSC静息态能力丧失，HSC被巨噬细胞分泌的转化生长因子β、血小板衍生生长因子激活[1]，分泌细胞外基质，肝纤维化形成及肝内血管新生。随着HSC分泌的细胞外基质在肝血窦内积累以及LSEC毛细血管化，这些结构的改变阻碍了门静脉血流与肝细胞间正常的双向代谢交换，肝血窦内稳态失衡，肝血窦收缩、阻力增加，门静脉压力升高。一氧化氮(NO)是LSEC合成的重要舒血管物质，在肝硬化时内皮型一氧化氮合酶表达降低，使NO的生物合成减少，而氧化应激(ROS)的增加又导致NO降解增加，血管收缩，肝内血管阻力增加，门静脉压力也随之增加[13]。肝内新生的血管不具备LSEC的功能，加重肝细胞缺血、缺氧，肝细胞凋亡、肝脏萎缩及功能丧失。
抗氧化应激类药物可减少ROS，抑制NO的降解，从而增加内皮细胞NO活性，维持肝血窦内稳态。实验研究[13]提示，超氧化物歧化酶类似物、维生素E、白藜芦醇等抗氧化剂可以降低肝硬化肝内阻力。选择性环氧合酶2(COX-2)抑制剂也可以通过改善LSEC中氧化应激水平从而降低肝内阻力，缓解肝硬化进展[14]。此外，通过特异性敲除LSEC中乙酰转移酶p减少LSEC中趋化因子配体2分泌，可以抑制炎性巨噬细胞浸润肝脏恢复肝血窦内稳态，从而缓解小鼠肝硬化和门静脉高压[15]。这些针对门静脉系统靶点的创新研究为临床药物治疗肝硬化门静脉高压带来新的曙光。
肝脏修复过程中的纤维沉积常伴有大量血管新生。在HBV和HCV肝硬化患者肝活检组织中发现血管新生与纤维化程度密切相关，大量的血管内皮细胞和新生的毛细血管分布在炎性细胞浸润的门管区中。动物实验研究也表明，肝硬化时存在大量的新生血管，LSEC毛细血管化可能是肝内血管新生的机制之一。通过药物抑制促血管新生因子在硬化肝脏中的表达，可以显著缓解动物模型中肝硬化和门静脉高压[16]，例如奥曲肽可通过生长抑素受体-2抑制血管新生，缓解门静脉高压[17]。另外，在肝硬化大鼠模型中发现微小的肝动脉-门静脉瘘，这也可能是异常血管新生的结果，奥曲肽联合塞来昔布抑制血管新生治疗可减少肝内微小动脉-门静脉瘘，从而缓解门静脉高压[17]。在现有门静脉高压治疗方案收效甚微时，抗血管新生治疗也许可以作为一种新的方案用于门静脉高压的临床治疗。
5肝外血管新生的认识及处理进展
一般认为，门体侧支循环建立是门静脉高压作用的结果。近年研究表明，除压力作用外，门静脉肝外属支血管新生的参与值得重视。门静脉高压性胃肠病的胃肠黏膜血管组织病理改变，反映了肝外血管新生。这些新生的血管是从已有的脉管系统形成的新血管，并且受严格调控的多步骤过程，但这些新生血管管壁存在缺陷，内镜下常见其活动性渗血[17]。门静脉肝外属支侧支循环建立是肝硬化诊断的重要依据。除了常见的腹壁静脉曲张及胃镜观察到的食管胃底静脉曲张外，通过全腹部增强CT三维重建门静脉属支，可以看到其他异常门体侧支通路，这些信息对于肝硬化门静脉高压分流决策十分重要。
门静脉肝外属支的血管新生显著增加了内脏血流量，促进了门静脉高压的发生与发展。目前对于EGVB及难治性腹水患者，临床常用生长抑素或特利加压素收缩门静脉肝外属支的血管，减少内脏血流量，降低门静脉高压。近年的实验研究[18]表明，抑制血管新生可以有效缓解门静脉高压。在部分门静脉结扎诱导的门静脉高压动物模型中，通过抑制血管内皮生长因子受体2信号通路、使用生长抑素类似物奥曲肽或选择性COX-2抑制剂，显著降低了肠系膜血管新生、减少侧支循环开放程度，降低门静脉压力[19]。使用选择性COX-2抑制剂塞来昔布不仅可以抑制小肠血管新生，还可以抑制肠肝轴以及脾肝轴炎症因子进入门静脉，从而降低门静脉高压[17,20-21]。这些老药新用的基础研究进展有望快速向临床应用转化。
6保护门静脉，延缓肝脏萎缩及功能减退
肝硬化是一种长期慢性炎性反复损伤引起的以大量细胞外基质沉积、血管新生、肝细胞凋亡为特征的病理改变。以往对肝硬化病理生理机制的研究主要集中于肝内各种细胞间的相互作用[22]。近年的研究逐渐认识到，肝硬化的发生发展也与门静脉系统输入的各种炎症介质有关。肠道微生态改变及肠黏膜屏障损伤，炎性介质、微生物*素等通过门静脉入肝，促进肝硬化发生发展，由此建立的肠-肝轴理论近年得到广泛
